De nouvelles recherches Franco-britanniques révèlent que les mutations du récepteur GLP1 affectent significativement la sécrétion d’insuline, perturbent la régulation de la glycémie et augmentent l’adiposité, ouvrant la voie à une nouvelle génération de médicaments activant le GLP1R.

Dans cette étude collaborative, dirigée par le Dr. Ralf Jockers (Inserm/CNRS, Université Paris Cité), et le Dr. Amélie Bonnefond avec le Pr. Philippe Froguel de l’Institut lillois EGID (Inserm/CNRS, Université de Lille), les chercheurs des 2 centres ont découvert le rôle significatif des mutations génétiques dans le récepteur du glucagon-like peptide 1 (GLP1R) et leurs effets profonds sur les caractéristiques métaboliques liées au diabète et à l’obésité. Publiée dans la revue Nature Metabolism, cette étude éclaire également la manière dont ces mutations modifient l’efficacité des traitements à base d’agonistes du GLP1R largement utilisés contre le diabète et l’obésité, et qui ont montré une efficacité inattendue contre les complications cardiaques, rénales et d’accidents vasculaires cérébraux liées au diabète.

L’hormone GLP1 aide à réguler l’insuline et le poids corporel en activant le récepteur GLP1 dans le corps. Les médecins utilisent souvent des médicaments qui imitent cette hormone pour traiter le diabète et l’obésité. Cependant, jusqu’à présent, on ne comprenait pas bien comment les mutations génétiques naturelles du récepteur GLP1 affectaient ces traitements.

Dans leur étude, les équipes de recherche ont examiné 60 mutations rares du gène du récepteur GLP1. Étonnamment, 56 de ces mutations avaient un impact important sur le fonctionnement du récepteur. Ces mutations provoquaient des anomalies de production d’insuline. Les chercheurs ont trouvé deux moyens de résoudre ce problème : utiliser des doses plus élevées de médicaments ou combiner des doses plus faibles avec des molécules auxiliaires spéciales pour certaines mutations.

En utilisant la cohorte UK Biobank, ils ont découvert que certaines mutations du récepteur GLP1 étaient liées à des problèmes de contrôle de la glycémie et à une augmentation de la masse grasse corporelle. Cette découverte pourrait avoir un impact significatif sur la médecine personnalisée. Les personnes présentant ces mutations génétiques pourraient bénéficier non seulement des traitements existants, mais aussi de nouveaux médicaments conçus spécifiquement pour agir en synergie avec ces mutations.

Pour Philippe Froguel, « cette recherche pionnière est sur le point de révolutionner les options de traitement ciblant le GLP1R. Elle offre un nouvel espoir aux patients obèses et diabétiques qui sont soit résistants aux traitements actuels à base d’agonistes du GLP1R, soit qui présentent des effets indésirables graves à aux doses habituelles du médicament. Grâce aux enseignements tirés de cette étude, des thérapies personnalisées et plus efficaces pourraient bientôt devenir une réalité pour les personnes diabétiques et/ou obèses ».

PUBLICATION:

Human GLP1R variants affecting GLP1R cell surface expression are associated with impaired glucose control and increased adiposity. Nature Metabolims:
https://www.nature.com/articles/s42255-023-00889-6 

Wenwen Gao, Lei Liu, Eunna Huh, Florence Gbahou, Erika Cecon, Masaya Oshima, Ludivine Houzé, Panagiotis Katsonis, Alan Hegron, Zhiran Fan, Guofei Hou, Guillaume Charpentier, Mathilde Boissel, Mehdi Derhourhi, Michel Marre, Beverley Balkau, Philippe Froguel, Raphael Scharfmann, Olivier Lichtarge, Julie Dam, Amélie Bonnefond, Jianfeng Liu and Ralf Jockers.